ס
19
וסים טרויאניים, קרבות על טריטוריה ומאבק על
חמצן - אלה רק חלק מהדרמות הכרוכות במלחמתו
של הגידול הסרטני באורגניזם. פרופסור משנה מיקי רהט
מהפקולטה לרפואה חוקרת את ההתרחשות הזאת במטרה
לסייע לצד הטוב - הגוף - לנצח את הפולש הרע.
מאבק טריטוריאלי
"אפשר להתייחס לגידול הסרטני כאל כסוג של מחלה
דלקתית כרונית," מסבירה פרופסור רהט. "הגידול שואף
להתרחב ולהשתלט על טריטוריה הולכת וגדלה, אבל
מערכת חיסונית תקינה מגיבה אליו, כמו לכל גורם עוין,
באגרסיביות. בלשון מקצועית זוהי תגובה פרו-אינפלמטורית:
הגוף שולח למקום המאוים 'חיילים' ואמצעי לחימה שונים
ומקרופאג'ים, שהם תאים
B
, תאי
T
כגון ציטוקינים, תאי
חיסוניים הבולעים את תאי הגידול והורגים אותם. במקרה
כזה, כלומר כשהמערכת מגיבה בהצלחה, האדם אפילו לא
מודע לקרב שהתחולל בגופו. הבעיה היא שהמערכת לא
תמיד מגיבה בהצלחה."
"המערכת החיסונית נחלשת עם השנים, ולכן אנשים
מבוגרים וקשישים חשופים הרבה יותר לסרטן, כמו גם
למחלות אחרות. בהקשר הסרטני ישנה בעיה נוספת:
הגידול חומק מהמערכת החיסונית בדרכים שונות, ואם זו
אינה מזהה אותו, או מזהה אותו מאוחר מכדי לגבור עליו,
הוא מצליח לצבור מסה קריטית של מוטציות. בשלב הזה
האגרסיביות שלו גוברת, והוא מתחיל להתחלק ללא בקרה.
"כשהגידול מגיע לקוטר של שני מילימטר בערך, הוא נתקל
בבעיה: מחנק. הסיבה לכך היא שבגלל גודלו של הגוש
הסרטני, התאים שבמרכזו כבר רחוקים מכלי הדם של
הרקמה, ולכן לא מקבלים חמצן וחומרי מזון שהגידול זקוק
להם. זהו מצב של היפוקסיה - מחסור בחמצן."
לפרופסור רהט נסיון רב-שנים בחקר ההיפוקסיה
והשלכותיה. היפוקסיה מהווה גורם מרכזי בספקטרום רחב
של "מחלות סטריליות" - כגון התקף לב וארוע מוחי - שאינן
נגרמות מזיהום חיידקי אלא בגלל חסימה של כלי דם
ומחסור בחמצן ברקמות חיוניות.
הגוף הבריא יודע להגיב להיפוקסיה בתהליך של אנגיוגנזה
- יצירת כלי דם חדשים. המערכת החיסונית שולחת
לריקמה הפגועה תאים חיסוניים, בעיקר מקרופאג'ים. תהליך
י-הדם
ִ
זה מניע תאי-אנדותל - התאים המרפדים את דופן כל
- לעבר הרקמה ה"חנוקה", ושם יוצרים תאי-האנדותל כלי
דם חדשים.
במילים אחרות, המקרופאג'ים - שיודעים לתפקד כצוות
תקיפה כנגד חיידקים ותאים סרטניים - יודעים גם ליזום
אנגיוגנזה ולתקן רקמה חולה. הבעיה היא שהגידול
ן באמצעותם תאי
ֵ
הסרטני מטעה את המקרופאג'ים, ומזמ
אנדותל שיוצרים כלי דם בתוכו. "אפשר לומר שהגידול
הוא מעין סוס טרויאני שמנצל מנגנון פיזיולוגי קיים וגורם
למקרופאג'ים 'להנשים' אותו במקום לחסל אותו. כך
הם חוברים אליו עד, שבסופו של דבר, הם יכולים להוות
כמחצית ממסת הגידול.
מעבדות לחירות
זוהי התמונה שעמה נדרשים פרופסור רהט וצוותה
להתמודד. "ההנחה שלנו היתה היא שאם נבין איך
תא-הגידול יוצר את האינטראקציה עם המקרופאג', נוכל
להתערב בכך, לשחרר את המקרופאג'ים משלטון הגידול
ולאפשר להם לתקוף אותו. ואכן, גילינו שחלבון בשם
) הוא גורם-מפתח באותה אינטראקציה,
EMMPRIN
ין (
ִ
ר
ְ
פּ
ְ
מ
ֶ
א
ולכן שיערנו שאם נצליח לדכא אותו, נאפשר למקרופאג'ים
לעשות את העבודה."
פרופסור רהט וצוותה פיתחו כמה נוגדנים פוטנציאליים
כנגד האמפרין, ואחד מהם אכן הצליח לבלום את התהליך
האנגיוגני שבלעדיו הגידול "נחנק". בניסויים בעכברים גילו
החוקרים כי הנוגדן האמור אכן מדכא גידולים סרטניים.
בשלב הבא פיתחה הקבוצה פפטיד מלאכותי, שמזוהה על
ידי המערכת החיסונית, ומגרה אותה לתקוף את החלבון
אמפרין באופן אפקטיבי. הזרקה של פפטיד זה לעכברים
האטה משמעותית - בשיעור של יותר מ-%08 - את קצב
התפתחותו של הגידול, ובמקרים מסוימים הביאה לנסיגה
מלאה של הגידול, כלומר להבראה מלאה.
יתר על כן, הפפטיד יצר "זיכרון חיסוני" בגופו של העכבר,
וכך מנע התפתחות של גידולים עתידיים בהצלחה של
%001. כדי לבדוק זאת, לכל אותם עכברים הוזרקו תאים
סרטניים כעבור חודשיים, שישה חודשים ו-11 חודשים, ובכל
המקרים התאים לא התפתחו לגידול.
"כידוע, אחת הבעיות המרכזיות בגידולים סרטניים היא
יכולתם לשלוח גרורות לאברים מרוחקים. לכן, בנוסף
לבדיקת השפעתו של החיסון על הגידולים הסרטניים
הראשוניים, בדקנו גם מודל של גרורות. במודל זה
מזריקים תאים סרטניים למחזור הדם של עכברים, והתאים
'מתיישבים' בריאה ומפתחים מוקדים גרורתיים. גם במודל
הזה הצלחנו להראות את יעילות הפפטיד שפיתחנו - הוא
עיכב משמעותית את התפתחותן של גרורות (סרטן כליה
וסרטן המעי הגס), והאריך את משך חייהם של העכברים."
הדרך הלאה
הצלחתם של הניסויים בעכברים זיכתה את המחקר במענק
"קמין", השמור למחקרים יישומיים משמעותיים, מטעם
משרד הכלכלה. כעת נערכים פרופסור רהט ועמיתיה
לאתגר הבא, כלומר פיתוח הפפטיד כתרופה חיסונית
שתוכל לפעול באופן אפקטיבי בני אדם. "זאת משימה
מורכבת מאוד, משום שלאנשים פיזיולוגיה שונה מזו של
עכברים, וגם משום שרצף החלבון שלנו - אמפרין - זהה
רק ב-%56 בין עכברים ובני אדם, אבל ההצלחה הגדולה
בעכברים נותנת לנו סיבה להיות אופטימיים."
המחקר הנוכחי של פרופסור-משנה רהט הוא המשך
לשיתוף פעולה רב שנים בינה לבין פרופסור ניצה להט
ופרופסור חיים ביטרמן, גם הם מהפקולטה לרפואה.
שלושת החוקרים עובדים יחד במסגרת המרכז הרפואי
"כרמל" של שירותי בריאות כללית, בניסיון להבין טוב
יותר מה בדיוק מתרחש בגוף במצב דלקתי, ואיך אפשר
לסייע לו למגר את הדלקת.
צוות
מנצח
